martes, 9 de marzo de 2010

Inhibidores y Desacoplantes

Proteínas Desacoplantes

Las proteínas desacoplantes, permiten el paso de H+ desde el espacio intermembrana hacia la matriz con generación de calor. Esto lleva a una disminución en el gradiente de H+, disminuyendo así el potencial electroquímico (negativo y alcalino en el interior), con lo que la fuerza protón-motriz que impulsa el retorno de H+ desde el espacio intermembrana hacia la matriz a través de la ATP sintetasa es menor , de modo que la síntesis de ATP disminuye. El efecto neto es una disminución de la eficiencia energética y un incremento de la termogénesis.

Hay dos mecanismos propuestos para el transporte de H+ por medio de las UCP: el “fatty acid protonophore” y el “fatty acid buffering”.

El “fatty acid protonophore”, supone que las UCP catalizan una translocación de tipo flip-flop (flip-flop, es un proceso en el cual los ácidos grasos pasan de un lado al otro de la bicapa lipídica que forma las membranas celulares) de ácidos grasos disociados (con cabeza polar de carga negativa) en la membrana interna mitocondrial. Esta translocación ocurre en ácidos grasos que orientan hacia la matriz, llevándolos hacia el lado opuesto, el espacio intermembrana. Una vez que la cabeza polar con carga negativa de estos ácidos grasos que se han translocado queda en contacto con el espacio intermembrana, se encuentra con H+, que se unen a su carga negativa y espontánea (esta vez no catalizada por UCP) y rápidamente se produce otra translocación flip-flop hacia el otro lado de la bicapa lipídica, la matriz mitocondrial, donde ocurre la desprotonación, liberándose el H+ en el interior de la matriz, con lo que la cabeza del ácido graso vuelve a quedar con carga negativa, completándose así el ciclo. El efecto neto de este ciclo es el flujo de H+ al interior de la matriz.

En este mecanismo los substratos de las UCP son ácidos grasos, y el flujo de protones ocurre por una difusión no iónica, un flip-flop espontáneo.7




Inhibidores de la Fosforilación Oxidativa

La vía del flujo de electrones a través del ensamblaje para el transporte de los mismos, y las propiedades únicas de la PMF, han sido determinadas por medio de el uso de varios antimetabolitos importantes. Algunos de estos agentes son inhibidores del transporte de electrones en sitios específicos en el ensamblaje de transporte de electrones, mientras otros estimulan el transporte al descargar el gradiente de protones. Por ejemplo, la antimicina A es un inhibidor específico del citocromo b. En presencia de antimicina A, el citocromo b puede ser reducido pero no oxidado. Como es de esperarse, en presencia de la antimicina A el citocromo c permanece oxidado, así como también los citocromos posteriores a y a3.

Una clase importante de antimetabolitos son los agentes desacopladores ejemplificados por el 2,4-dinitrofenol (DNP). Los agentes desacoplantes actúan como ácidos lipofílicos débiles, que se asocian con protones en el exterior de la mitocondria, que pasan a través de la membrana unidos a un protón, y que se disocian del protón en el interior de la mitocondria. Estos agentes causan tasas de respiración máxima pero el transporte de electrones no genera ATP, debido a que los protones translocados no regresan a la matriz mitocondrial a través de la ATP sintasa.

Inhibidores de la Fosforilación Oxidativa

Nombre Función Sitio de Acción
Rotenona inhibidor del transporte de e Complejo I
Amital inhibidor del transporte de e Complejo I
Antimicina A inhibidor del transporte de e Complejo III
Cianuro inhibidor del transporte de e Complejo IV
Monóxido de Carbono inhibidor del transporte de e Complejo IV
Azida inhibidor del transporte de e Complejo IV
2,4,-dinitrofenol Agente desacoplante Transportador transmembrana de H+
Pentaclorofenol Agente desacoplante Transportador transmembrana de H+
Oligomicina Inhibe la sintasa de ATP Fracción OSCP de la sintasa de ATP

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